En la ciudad de Orihuela, en un concejo celebrado por el Ayuntamiento el año 1.474 a petición de toda la ciudad, determinó fundar un monasterio de Clarisas. Por aquel entonces, una señora noble conocido solamente por el nombre de Crespa, natural de la misma Orihuela, viuda de un señor también noble llamado Juan de Onteniente, dejó a su muerte en testamento a una hija suya parte de sus bienes para que con ellos consagrase a Dios una buena parte a la empresa de la dicha fundación, la joven y rica heredera obtuvo del 
Papa Inocencio VIII la bula pertinente de fundación el 17 de febrero de 1.490, en la que incluía la condición, según el P. Ortega, de que el futuro Monasterio quedaría sujeto a los Superiores de la entonces Custodia Observante de Murcia.
La construcción se llevó a cabo en los terrenos que ocupaba el antiguo convento de los Mercedarios y comenzó a habitarse el 10 de agosto de 1.493 con cinco religiosas que, como primeras fundadoras, vinieron del Real Monasterio de Santa Clara de Murcia y de las que sólo se conoce el nombre de una, Sor Inés María, que fue su primera abadesa.
La vida de la nueva Comunidad de Clarisas dio comienzo bajo la protección de San Juan de la “Penitencia”, título del Convento e Iglesia.
Desde el principio, el Monasterio tuvo una notable influencia como foco de virtud en toda la comarca de Orihuela y en toda la región alicantina. Así de este Convento salieron tres religiosas que fundaron el Convento de Clarisas de Elche en 1.517, siendo su primera abadesa Sor Ángeles Martínez de Miedes, natural de la misma Elche, que murió el 2 de junio de 1.527. Igualmente del cenobio oriolano salió para contribuir a la fundación en 1.604, del de la ciudad de Hellín (entonces perteneciente a la provincia civil de Murcia y hoy de Albacete) Sor Inés de Rocafull, que fue su primera Vicaria de coro.
En 1.581 Doña Beatriz Martínez, viuda del caballero de Orihuela, D. Marcos Rosell, legó al Monasterio 7.000 libras valencianas con las que la Comunidad pudo ascender a unas 50 religiosas. En torno al 1.740 este número decreció y en 1.786 consta que había 30 religiosas.
El Monasterio contribuyó con la fama de virtud de las religiosa a atraer a las hijas de las más distinguidas familias de Orihuela y su comarca, sobresaliendo entre otras Son Antonia Cartagena y Mendoza (1.624 – 1.689), Sor Eugenia Pérez (1.609 – 1689) Sor María Ruiz y Cascant (1.640 – 1.712) y Sor Mariana Sáenz de la Torreque que murió en olor de Santidad en 1.714. Dejó también fama de sus virtudes Sor Antonia Valero, que murió a los 24 años de edad el 1 de diciembre de 1.751. Es igualmente recordada la Madre Benita María Godínez.
Durante la peste que invadió la región de Levante en el verano de 1.811, murieron a consecuencia de ella en un sólo mes doce religiosas, así como el P. Pedro Ortega, ex-definidor de la Provincia de Cartagena y confesor ordinario del Monasterio, como el P. Bartolomé Cerezo, segundo confesor. Al repetirse la epidemia al año siguiente las religiosa se vieron obligadas a abandonar el convento el 9 de agosto para volver el 11 de diciembre de 1812, con lo que pudieron preservar de la muerte al resto de la comunidad. Su refugio durante el corto período de esta “exclaustración”, impuesta por las circunstancias fue en la huerta de Molins uno de los arrabales de Orihuela a 3 kilómetros de la ciudad.
Actualmente son XX hermanas y XX postulantes. Los medios usados para el sostenimiento del Monasterio son el planchado y almidonado de pañitos de ganchillo y ropa de las Iglesias y en especial la elaboración de obleas y formas.
Extracto del artículo publicado en la revista pro-nuevo paso de la Cofradía del Perdón el año 1992 titulado “Breve reseña histórica del Monasterio de la Penitencia de las Hermanas Clarisas de Orihuela”.